Giống như những bệnh tâm lý (và/hoặc thần kinh) khác, nguồn gốc của BPD thường phức tạp với sự kết hợp của nhiều yếu tố với ảnh hưởng khác nhau nên giới y học chưa có kết luận chính thức.[9] Có một số bằng chứng chứng mình rằng PTSD và BPD có thể liên quan tới nhau.[10] Phần lớn giới nghiên cứu cũng cho rằng một tuổi thơ bất hạnh[11] cũng có thể là nguyên nhân góp phần nhưng mặc dù cón thiếu bằng chứng ủng hộ so với nghiên cứu được đổ dồn cho yếu tố liên quan: thần kinh học, di truyền học, sinh học thần kinh.[9][12] Yếu tố xã hội có thể kể tới những mối quan hệ đầu tiên (từ khi còn nhỏ) của người có BPD với gia đình, anh chị em ruột và bạn bè họ.[13] Yếu tố tâm lý bao gồm: ảnh hưởng từ môi trường sống (bị bạo hành hoặc bỏ rơi khi còn nhỏ) đến tính cách, cách hành xử và cách quản lý stress của người có BPD.[13]

Yếu tố Di truyền học

Một nghiên cứu cho rằng mức độ di truyền của BPD là 40% [14] Nghiên cứu sinh đôi, anh chị em ruột và gia đình cũng chỉ ra rằng hành vi mất kiểm soát của người có BPD một phần là do gen nhưng nghiên cứu chất dẫn truyền thần kinh serotonin và một số gen liên quan lại cho rằng gen không có ảnh hưởng nhiều đến hành vi này.[15]

Một cuộc nghiên cứu về những cặp sinh đôi cùng cha mẹ của mình đã và đang được thực hiện ở Hà Lan, với khoảng 711 cặp sinh đôi và 561 cha mẹ được làm xét nghiệm để phát hiện vị trí đặc tính của gen ảnh hưởng tới sự phát triển của BPD.[16] Từ đó, phát hiện ra vật chất di truyền trên chromosome số chín có liên quan tới phần lớn những triệu chứng của BPD.[16] Chuyên gia nghiên cứu kết luận rằng "yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự khác biệt về triệu chứng của những người cùng có BPD."[16] Trước đó, họ cũng đưa ra kết luận: nguồn gốc BPD khoảng 42% là do di truyền và 58% còn lại thuộc về yếu tố môi trường.[16]

Gần đây, nghiên cứu biến thể 7-repeat của Gen DRD4 - đã được chứng minh có liên quan tới một số bệnh thần kinh khác, kết hợp với chất dẫn truyền dopamine (DAT, hay SLC63) đã chỉ ra mối liên hệ với khả năng kiểm soát hành vi trong BPD.[17] Chromosome số năm cũng bị nghi ngờ có liên quan tới BPD.[18]

Yếu tố Thần kinh học

Một số nghiên cứu về hình ảnh não bộ đã tìm ra bằng chứng về sự thuyên giảm hoạt động của vị trí não phụ trách cảm xúc và phản ứng với stress, ảnh hưởng tới hồi hải mã, hạch hạnh nhân, vùng vỏ não trước trán gần ổ mắt phụ trách cho việc ra quyết định (Orbitofrontal Cortex - OFC) và so với những vùng não khác [17] Ngoài ra, một số nghiên cứu về thay đổi sự tập trung của chất chuyển hoá thần kinh trong não bộ của người có BPD, đặc biệt là acid N-acetylaspartate (NAA,) acid creatine và một số hợp chất dẫn truyền thần kinh glutamate sử dụng MRS (magnetic resonance spectroscopy) - một kỹ thuật đặc biệt của MRI cũng đã được thực hiện.[17]

Hồi hải mã

Giống như những người mắc PTSD, người có BPD thường có hồi hải mã nhỏ hơn so với người bình thường. Mặc cho điểm chung này, hạch hạnh nhận của người có BPD lại nhỏ hơn so với người mắc PTSD.[19]

Hạch hạnh nhân

Hạch hạnh nhân trong não của người có BPD có xu hướng nhỏ hơn và hoạt động mạnh hơn so với người bình thường.[19] Người mắc OCD cũng có hạch hạnh nhận nhỏ hơn bình thường.[20] Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi người mắc BPD đang có cảm xúc tiêu cực, hạch hạnh nhân bên trái bắt đầu hoạt động mạnh một cách bất thường.[21] Với nhiệm vụ chính là tạo ra cảm xúc và cảm nhận, hoạt động bất bình thường nói trên của hạch hạnh nhân có thể giải thích cho cường độ và thời gian chịu đựng những cảm xúc như sợ hãi, buồn bã, tức giận, xấu hổ cũng như sự nhạy cảm thái quá trước người khác của người mắc BPD [19]

Vỏ não trước trán

Vùng vỏ não trước trán của người có BPD, đặc biệt khi họ đang nhớ lại hình ảnh mình bị bỏ rơi, trở nên kém hoạt động hơn so với bình thường.[22] Hoạt động bất thường này diễn ra ở vùng đai vỏ não trước trán (anterior cingulate cortex) (khu vực Brodmann số 24 và 32)[22] Với vai trò điều hoà kích thích cảm xúc, hoạt động bất thường ở võ não trước trán có thể giải thich sự khó khăn của người có BPD trong việc quản lý tâm trạng và phản ứng với stress.[23]

Trục hạ đồi thị - tuyến yên - tuyến thượng thận

Trục hạ đồi thị - tuyến yên - tuyến thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal axis - trục HPA) có nhiệm vụ điều hoà hoạt động sản xuất hormone cortisol - hormone quản lý phản ứng lại stress. Đối với người có BPD, hoạt động sản xuất cortisol thường được đẩy mạnh, gây ra hoạt động bất thường của trục HPA [24] Từ đó, khiến trục HPA phải chịu sức ép lớn từ phản ứng sinh học của stress, giải thích lý do tại sao người có BPD lại nhạy cảm với sự khó chịu (giận dữ nhẹ và thường xuyên) [25] Vì những sự kiện gây tổn thương (trong quá khứ của người BPD) có thể làm tăng hoạt động sản xuất cortisol và trục HPA, có một giả thiết cho rằng hoạt động hiều hơn bình thường của trục HPA ở người có BPD chỉ là sự phản chiếu của tuổi thơ và quá khư tổn thương của chính họ [25] Một giả thiết khác lại cho rằng bằng cách tăng độ nhạy cảm của mình với những sự kiện mang tính stress cao, tăng hoạt động sản xuất cortisol trong tuyến thượng thận có thể khiến người mắc BPD tái hiện quá khứ (/tuổi thơ) bị tổn thương với những sự kiện trên.

Sự đẩy mạnh hoạt động sản xuất cortisol cũng làm hành vi tự tử (nói chung) tăng cao[26]

Yếu tố Khoa học Thần kinh

Estrogen

Sự khác biệt trong vòng hoạt động estrogen của nữ giới có thể liên quan tới triệu chứng BPD ở bệnh nhân nữ [27] Một nghiên cứu năm 2003 chỉ ra rằng: có thể dự đoán sự thay đổi hàm lượng estrogen trong suốt chu kỳ kinh nguyệt của phụ nữ có biểu hiện của BPD. Mối quan hệ giữu lượng estrogen và biểu hiện BPD bắt đầu được các nhà nghiên cứu chú ý nhiều hơn khi thử nghiệm phát hiện ra triệu chứng của những phu nữ có sẵn khả năng đang mắc BPD trở nên xấu đi [28]

Yếu tố môi trường

Tuổi thơ bất hạnh

Có nhiều nghiên cứu giả thiết rằng có một mối liên hệ rõ ràng giữa bạo hành trẻ em, đặc biệt là xâm hại tình dục với sự phát triển của BPD.[29][30][31] Nhiều người mắc BPD công nhận rằng mình thường bị bạo hành và bỏ mặc liên tục khi còn nhỏ, tuy nhiên, người ta vẫn đang tiếp tục tranh cãi về độ tin cậy của nguyên nhân này.[32] Thống kê cho biết người mắc BPD có khả năng bị bạo hành tinh thần, thể xác và tình dục bởi người bảo hộ (kể cả nam lẫn nữ) khi còn bé. Họ cũng cung cấp thêm thông tin về khả năng cao bị người thân lạm dụng tình dục hoặc người bảo hộ qua đời khi họ còn nhỏ.[33]

Không những thế, người mắc BPD thường có khả năng thông báo rằng người bảo hộ (cả hai giới) thường xuyên chối bỏ suy nghĩ và cảm nhận của họ cao hơn so với bình thường. Nhiều người bảo hộ cũng bị tố cáo không cung cấp đủ những điều kiện cần thiết nhất cho sự phát triển của trẻ và liên tục bỏ mặc chăm sóc trẻ. Cha mẹ của người mắc BPD thường không yêu thương trẻ (vô cảm) và hay thay đổi cách đối xử với trẻ.[33] Thêm vào đó, phụ nữ mắc BPD có người bảo hộ nữ (mẹ, bà,...) bỏ mặc và người bảo hộ nam (cha, ông, chú, bác...) bạo hành có khả năng bị người khác xâm phạm tình dục cao hơn khi còn nhỏ.[33]

Một số chuyên gia khác gợi ý rằng những trẻ em phải chịu đựng sự đối xử bất công (thiếu chăm lo. bỏ mặc, hành hạ tinh thần lẫn thể xác,..) từ người bảo hộ trong gia đình và thiếu sự gắn bó với người khác (khó khăn trong các mối quan hệ khác ngoài vơi người bảo hộ như bạn bè, người thân,..) có nguy cơ cao phát triển BPD.[34]

Tuy nhiên, không có một nghiên cứu nêu trên nào từng đưa ra bằng chứng chứng tỏ tuổi thơ bất hạnh có thể gây ra hoặc góp phần gia tăng khả năng có BPD. Thí dụ, những người bảo hộ đối xử tệ bạc với trẻ em có thể có phần do họ bị di truyền rối loạn nhân cách, gen chứa bệnh này tiếp tục di truyền cho thế hệ tiếp theo - nguyên nhân chính khiến trẻ mắc BPD và những yếu tố khác kết hợp, chứ không phải do cách đối xử của người bảo hộ[35].

Trong một cuốn sách về phân tâm học, Otto Kernberg tranh luận rằng trẻ em thất bại trong việc phân biệt mình (bản ngã) với người khác và từ bỏ lối suy nghĩ trắng đen có nguy cơ cao mắc BPD.[36]